甲肝

流行病学：

    1.传染源  急性期甲型肝炎患者和亚临床型感染者为主要传染源。潜伏期末及发病后2～3周内，患者粪便排出HAV量最多，以发病前4天至发病后4～6天传染性最强。发病3周后，当黄疸出现，ALT增高时，病毒已消失，在血液里及肝脏内极少存在，因而传染性明显减弱。亚临床型感染者也可随粪便排出高滴度的HAV。

    2.传播途径  甲型肝炎主要经粪-口途径传播。可通过食用被患者粪便污染的水和食物，及与患者密切接触而传染，水源和食物污染可呈暴发流行，而密切接触传播多为散发。1988年春上海甲型肝炎暴发流行，发病数达31万余人，经流行病学调查研究证实，是由于进食受污染的毛蚶所致，因为在这些毛蚶中分离到HAV。因甲肝病毒血症期短，经血途径传播机会甚少。

    3.人群易感性  人对HAV普遍易感，绝大多数成人都曾有过亚临床型感染，血清中可检测到抗-HAV抗体。婴儿在6个月龄内，因有来自母体的抗-HAV，可防止HAV感染，6个月龄后成为易感者。感染甲型肝炎后，抗-HAV IgG可持续多年，获得持久的免疫力。

    4.流行特征  甲型肝炎的流行与经济状况、居住条件、卫生水平、饮食习惯等有关。遭受自然灾害的地区及喜食生食或半熟食的地区易发生甲型肝炎的流行。我国抗-HAV的流行率在45%～90%左右，发病以学龄前儿童及青壮年为主。

病因：1973年Feinstone等首先应用免疫电镜技术从急性甲型肝炎患者粪便中发现了HAV，我国也于1978年分离到该病毒。近年来在HAV的分子生物学、基因结构、基因克隆及疫苗的研究方面取得了显著进展。1991年将其分类为小的RNA病毒科的一个新属，即嗜肝RNA病毒属。目前，在世界范围内HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统。HAV是一种微小的RNA病毒，呈对称20面颗粒状，直径27～32nm，内含一条正股RNA，基因全长约7478个核苷酸，耐酸、耐乙醚、耐热，对含氯、醛类、碘类、过氧化物及环氧乙烷等消毒剂及对紫外线、微波、γ射线等较敏感，但对乙醇、氯己定等有耐受性，低温下可长期保存，其传染性亦不被破坏。

发病机制：甲型肝炎的发病机制至今尚未充分阐明，除了HAV直接杀伤肝细胞外，机体的免疫应答反应可能在甲型肝炎发病中起重要作用，有关机制简述如下。

    1.HAV的直接杀伤  HAV经口进入消化道黏膜后，先在肠道中增殖，然后在肝细胞和库普弗细胞内增殖，经胆管由肠道排出。HAV在肝细胞内复制的过程有可能导致肝细胞损伤。亦有研究发现HAV持续感染肝细胞时，并不产生细胞病变。

    2.免疫损伤  有报道认为甲型肝炎的肝细胞损伤与肝细胞内病毒的消除与患者的细胞免疫反应有关。CD8⁺细胞有特异性杀伤感染HAV肝细胞的功能。研究发现甲型肝炎患者病毒特异性CD8⁺产细胞亚群升高。而CD8⁺细胞的杀伤作用与主要组织相容性(MHC)抗原的表达有关，MHC抗原表达增强可促进这种杀伤作用。外周血淋巴细胞能产生并释放γ-干扰素，这种内源性的γ-干扰素能诱导感染肝细胞膜1类MHC抗原表达，因而能促进CD8⁺细胞对感染肝细胞的杀伤作用，甲型肝炎早期HAV在肝细胞内大量增殖，CD8⁺细胞的特异性杀伤作用是早期肝细胞受损的原因之一。病程后期的免疫病理损害与肝组织中浸润的MHC抗原、CD8⁺细胞的特异性杀伤作用有关。在肝细胞破坏的同时HAV清除。针对1类MHC抗原的特异性抗体能阻抑CD8⁺细胞的这种杀伤作用。与细胞免疫反应有关的另一标志是甲型肝炎急性期患者淋巴细胞膜表面白细胞介素－2受体(MIL-2R)表达显著增加，MIL-2R与T细胞的活化有关，且与肝细胞损伤标志ALT呈正相关。甲型肝炎急性期及恢复期，血清中的抗-HAV IgM和IgG抗体均有中和HAV的作用，甲型肝炎的抗原抗体可形成免疫复合物，其与肝细胞损伤的关系尚不明确。此外，近年来许多报告指出活性氧是引起多种脏器组织损伤的原因之一，有报道急性甲型肝炎患儿的血浆脂质过氧化物(LPO)显著升高，红细胞超氧化物歧化酶(SOD)显著降低，LPO产生增多，可使肝细胞生物膜损伤。另一方面，由于HAV感染，肝细胞炎症及网状内皮系统功能下降等因素，形成内毒素血症，导致肝微循环障碍，使肝有效循环量减少，组织缺血缺氧，也使LPO产生增多，进而加重了肝损伤。

    3.病理可见  急性甲型肝炎早期，肝脏肿大充血，肝组织有轻度或中度炎性浸润，肝细胞高度肿胀，呈气球样，胞浆染色浅，嗜酸性染色增强，胞核浓缩、空泡变性、溶解、消失，嗜酸性坏死较明显，成为嗜酸性小体。汇管区炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞、浆细胞、大单核细胞，伴有库普弗细胞增生，有时甚至出现肝细胞灶性坏死及类似碎屑样坏死，但一般较轻，病变累及肝内小胆管，可出现淤胆现象。少数起病急、发展快的急性重型肝炎，有大片肝细胞坏死，溶解坏死的肝细胞迅速清除后，残留网状纤维支架，肝脏体积缩小。组织学改变分为水肿型及坏死型，水肿型以弥漫性肝细胞肿胀为主，小叶中有多数大小不等的坏死灶，有明显的毛细胆管淤胆；坏死型表现为广泛的肝细胞坏死、消失，可见网状支架，小胆管淤胆，肝窦充血，有淋巴细胞，单核细胞及大量吞噬细胞浸润。

临床表现：

    1.急性黄疸型

    (1)黄疸前期：感染者经15～45天(平均30天)的潜伏期，大多急性起病，有畏寒发热、倦怠无力、肌肉酸痛、食欲缺乏、恶心厌油、呕吐及上腹不适等，持续数日至2周。少数患者无明显症状。主要体征有肝区压痛及叩击痛。末梢血白细胞总数正常或略低，淋巴细胞增高，可见异常淋巴细胞，尿胆红素阳性，ALT升高，抗-HAV IgM阳性。

    (2)黄疸期：大约在发病后1周，发热消退，尿黄似浓茶，巩膜、皮肤黄染，1～2周内黄疸达高峰。肝大，有压痛及叩击痛，部分患者有轻度脾大，ALT升高，血清胆红素超过17.1μmol/L，持续2～6周。

    (3)恢复期：黄疸消退，症状消失，肝功能恢复正常，持续2周至4个月，少数有达6个月者。

    2.急性无黄疸型  一般较轻，病程较短，易忽略，仅表现为乏力、食欲减退、腹胀和肝区疼，部分患者无临床症状(亚临床型)，可有肝大。抗-HAV IgM阳性及ALT升高，总胆红素在17.1μmol/L以下。

    3.急性淤胆型甲型肝炎  起病急，消化道症状不明显，尿色深黄，巩膜、皮肤明显黄染，可有灰白便及皮肤瘙痒。血清胆红素明显升高，以直接胆红素为主，血清转肽酶、碱性磷酸酶、胆固醇等明显升高，ALT中度升高，黄疸持续3周以上，少数达3个月以上，并除外其他肝外梗阻性黄疸者。

    4.重型甲型肝炎  急性重型起病急，发展快，病程在10天内，黄疸迅速加深，频繁恶心呕吐、高度腹胀、极度乏力、出血倾向，并迅速出现神经精神症状。主要体征有意识障碍、扑翼震颤，及肝浊音界缩小等。血清总胆红素171μmol/L以上，凝血酶原时间明显延长，活动度低于40%，胆碱酯酶活力、C3、血清胆固醇及胆固醇脂均明显降低。但亦有黄疸不明显或无黄疸而先出现精神症状者。病程在10天以上者为亚急性重型肝炎，临床表现同急性重型。重型肝炎的主要并发症如下。

    (1)肝性脑病：常见，根据其临床表现的不同程度分为Ⅳ级。Ⅰ级：睡眠障碍，精神紊乱，行为失常，表情淡漠或兴奋；Ⅱ级：精神错乱，定向力障碍，计算力下降，腱反射亢进，肌张力增强，有扑翼样震颤及踝阵挛，巴宾斯基征阳性，脑电图改变；Ⅲ级：昏睡状，呼之能应，压眶反应迟钝，痛觉存在，肌张力增强，有扑翼震颤，锥体束征阳性，脑电图异常；Ⅳ级：昏迷，呼之不应，对各种刺激无反应，肌张力降低，脑电图有严重改变。

    (2)脑水肿：较常见，表现为头痛、呕吐、视物模糊、意识障碍、烦躁、血压升高、球结膜水肿、瞳孔改变(变小，中等度散大，忽大忽小，不等大)及呼吸改变甚至呼吸骤停等，常与肝性脑病并存。

    (3)出血：表现为皮肤黏膜瘀斑，鼻腔、口腔、牙龈出血。部分患者可出现咯血、呕血、便血或尿血，甚至上消化道大出血。

    (4)肝肾综合征：肝功衰竭时，肾血流量降低及肾小球滤过率减少，肾的小血管高度痉挛，表现为少尿或无尿。

鉴别诊断：急性甲型肝炎与乙型肝炎、丙型肝炎鉴别不难。甲型肝炎一般呈流行或暴发，以学龄前儿童及青壮年多见，起病急，常有发热，病前有可疑不洁饮食史，而乙、丙型肝炎多为散发，以成人为主，多无发热。甲型肝炎与戊型肝炎有时不易鉴别，戊型肝炎亦呈流行或暴发，亦有不洁饮食史，但发病年龄以15～3 9岁年龄组为多，且淤胆型的比例较高，而鉴别诊断的主要依据是病毒特异性免疫学检测。此外，急性重型甲型肝炎须与中毒性及药物性肝炎相鉴别，主要根据病前有无误食毒物或用药史。急性甲型肝炎并须与EBV感染相鉴别，后者发热时间较长，常有咽峡炎、淋巴结肿大、异型淋巴细胞增多、噬异凝集试验阳性、抗-HAV IgM阳性等。在鉴别诊断时，还应考虑到全身感染性疾病如伤寒、败血症等出现的肝大、黄疸、肝功异常。如患者系孕妇尚须与妊娠急性脂肪肝相鉴别，该病见于初产妇，于妊娠后期发病，有深度黄疸，急性腹痛，出血倾向，肝肾综合征及昏迷等临床表现，尿胆红素阴性，超声波呈典型脂肪肝波形。

治疗：多数急性甲型肝炎一般无需特殊治疗，经适当休息、合理的营养及药物辅助治疗，病程大多可以自限。对于少数重型肝炎，应采取综合治疗措施，加强支持疗法，阻断肝细胞坏死，促进肝细胞再生，积极预防和治疗各种并发症，主要措施如下。

    1.休息  无黄疸型肝炎，临床无明显症状者不强调卧床休息。黄疸型肝炎急性期应卧床休息，直至黄疸基本消退，重型肝炎应绝对卧床休息。恢复期可适当活动，以利康复。

    2.营养  急性期患者应进清淡、低脂、富含维生素及易消化的饮食。恢复期应给予充分的热量及高蛋白饮食。重型肝炎并发肝性脑病时，应限制蛋白饮食，以减少肠道氨的产生，预防肝性脑病。

    3.药物辅助治疗  目前尚无特效药物，一般不主张过多用药，以免增加肝脏的负担，亦不需用抗病毒药物及肾上腺皮质激素。急性肝炎可用B、C、E、K等维生素及促进能量代谢的药物三磷腺苷(ATP)、辅酶A等，同时可并用板蓝根、肝炎灵、强力宁及清热利湿的中药方剂如茵陈蒿汤加减等。黄疸较深者，可用茵栀黄注射液静脉滴注。消化道症状重或有恶心呕吐者，应适当补充液体。重型肝炎应采取综合措施，包括①加强支持疗法：适当补充新鲜血、新鲜血浆、凝血酶原复合物等；②促进肝细胞修复与再生：可用促肝细胞生长素、胰高血糖素-胰岛素(G-I)疗法；③肝性脑病的治疗：减少肠道产氨及其吸收，可口服乳果糖。调整支/芳比例，可用支链氨基酸(六合氨基酸)等；④脑水肿的治疗：及时、足量、使用20%甘露醇，每次1～2g/kg，及50%葡萄糖注射液80ml，静脉推注，次/6h，交替使用；⑤预防及控制继发感染：如有感染应及时选用强有力无肝肾毒性的抗生素，并须警惕二重感染；⑥纠正水、电解质紊乱；⑦预防肾功不全：血容量不足时，应注意补充。

预后：甲型肝炎预后良好，大多数患者在3个月内临床症状消失，肝功能恢复正常，最长不超过6个月，个别病程可达6个月以上。转慢可能性小，尚未发现有慢性病毒携带者，重型病死率高。

预防：

    1.控制传染源  急性患者应按消化道隔离至病后3周。托幼机构的患者须隔离至肝功正常，病原学标志阴性。患者的粪便及排泄物应严格消毒，对生产经营食品人员应定期查体。

    2.切断传播途径  搞好环境卫生，加强水源及粪便管理，养成良好卫生习惯，不食半熟的水产品等。

    3.保护易感人群  丙种球蛋白制剂含有较高效价的抗-HAV，在接触患者后7～14天内注射能有效地预防。近年来，甲型肝炎疫苗已广泛应用，它具有安全性和免疫原性，可产生能防止及中止感染的中和抗体，我国浙江、上海、昆明、长春等地分别生产了甲肝减毒活疫苗，从小学生及部分幼儿接种情况看，反应轻，安全性好。史克与默克灭活疫苗也具有良好的抗原性。目前正在研制的基因工程疫苗，是预防甲型肝炎的高纯度和高效价的理想疫苗。